Chemische Biologie Neurodegenerativer Erkrankungen

Die Forschungsgruppe "Chemische Biologie Neurodegenerativer Erkrankungen" untersucht biologische Prozesse mit Hilfe von organischen Molekülen, die im Labor "maßgeschneidert" synthetisiert werden. Diese Substanzen können von Neurowissenschaftlern als Werkzeuge zum Studium regulärer, aber auch krankhafter zellulärer Prozesse verwendet werden.

Modulation von Protein-Protein-Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Proteinen sind die Basis vieler Zellprozesse. Daher ist die Modulation dieser Vorgänge eine der wichtigsten und zugleich schwierigsten Aufgaben der medizinischen Chemie. Es wird immer deutlicher, dass viele Erkrankungen (Krebs, neurodegenerative Krankheiten, virale Infektionen etc.) auf eine Fehlregulierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen zurückzuführen sind. Mit Hilfe von Molekülen, die in der Lage sind, solche Interaktionen zu modulieren, ist es möglich, gestörte Prozesse zu hemmen oder sogar die natürliche Funktion der Proteine wiederherzustellen.
Neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer, Tauopathien) liegt die Aggregation ungefalteter Proteine (β-Amyloid und Tau) zugrunde. ⁽¹⁾ Wir haben damit begonnen, Inhibitoren dieser Protein-Protein-Wechselwirkungen zu identifizieren sowie eine Struktur-Aktivitäts-Beziehung der Verbindungen zu bestimmen. Zudem entwickeln wir neue Generationen von Inhibitoren, die auch mit Peptid-Oligomeren interagieren.
Wir erhoffen uns, dass mit der Entwicklung neuer Screening-Methoden weitere Protein-Protein-Wechselwirkungen identifiziert und dadurch neue Medikamente entwickelt werden können.

Modulation von γ-Sekretase-Aktivität

Ein Ansatz, die Alzheimer-Erkrankung zu verhindern bzw. zu heilen, ist die selektive Hemmung von Proteasen, die für das Schneiden von aggregationsanfälligen Proteinen verantwortlich sind. Da jedoch die γ-Sekretase mit mehreren Substraten interagiert, würde eine vollständige Hemmung zu ernsten Nebenwirkungen führen. Dennoch ist berichtet worden, dass bestimmte nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) in der Lage sind, die Aktivität der γ-Sekretase so zu modulieren, dass die Produktion des Amyloids Aβ-42 unterdrückt wird⁽²⁾. Wir haben durch die Nutzung einer kombinatorischen Bibliothek von NSAIDs eine Struktur-Aktivitäts-Beziehung für diese Verbindungen aufgestellt, die es erlaubt, bessere Modulatoren als Therapeutika und chemische Sonden zu entwickeln.⁽³⁾ Darüber hinaus ermöglichen diese chemischen Werkzeuge, wichtige physiologische Aspekte zu studieren, etwa die Selektivität und den Mechanismus der Regulation der γ-Sekretase.

Molekulare Sonden

Photolabile organische Verbindungen haben sich als ein elegantes Werkzeug erwiesen, in zelluläre Signalwege einzugreifen und diese zu untersuchen. Wir entwickeln und synthetisieren verschiedene Verbindungen, um Chemotaxis⁽⁴⁾ und Entzündungsprozesse zu erforschen. Zudem entwickeln wir neue Methoden für die in-vivo-Markierung und Aktivierung von Biomolekülen.

Veröffentlichungen:

(1) Bulic B. et al. „Development of tau aggregation inhibitors for Alzheimer's disease“ Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 48 (2009) 1740-1752

(2) Weggen S. et al. „A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently of cyclooxygenase activity“ Nature 414 (2001) 212-216  

(3) http://www.knd-demenzen.de/KNDD/English/NSAIDs+consortium?sid=V1mme3xaj0bGFiEeSmugr0&iid=1

(4) Kaupp U.B. et al. „The signal flow and motor response controlling chemotaxis of sea urchin sperm“ Nature Cell Biology 5 (2003) 109-117