Der Geruchssinn

Einleitung  
Wie entsteht ein Geruchseindruck?  
Der olfaktorische Code im Riechkolben     

Einleitung

„Es gibt eine Überzeugungskraft des Duftes, die stärker ist als Worte, Augenschein, Gefühl und Wille. Die Überzeugungskraft des Duftes ist nicht abzuwehren, sie geht in uns hinein wie die Atemluft in unsere Lungen, sie erfüllt uns, füllt uns vollkommen aus, es gibt kein Mittel gegen sie.“

Patrick Süskind „Das Parfum: Die Geschichte eines Mörders“

Der Geruchssinn gehört zusammen mit dem Geschmackssinn zu den ältesten Sinnen des Menschen. Bereits die einfachsten Lebensformen wie Bakterien, Schleimpilze und tierische Einzeller besitzen die Fähigkeit Stoffe in ihrer Umgebung wahrzunehmen (chemosensorischer Sinn). Aus diesem Sinn entwickelten sich im Lauf der Evolution der Geruchs- und der Geschmackssinn. Der Geruchssinn landlebender Tiere dient dazu flüchtige chemische Verbindungen in der Luft wahrzunehmen und auf sie zu reagieren: Der Geruch von Nahrung wirkt anziehend, während der Geruch eines Fressfeindes zu Flucht- oder Abwehrverhalten führt. Doch auch das soziale Verhalten von Tieren (z.B. die Partnerwahl) wird durch Gerüche beeinflusst.Im Gegensatz dazu scheint der Geruchssinn für den heutigen Menschen nur noch eine untergeordnete Rolle zu spielen. Der Mensch findet seine Nahrung im Supermarkt und liest die Genießbarkeit der Nahrung am Verfallsdatum ab. Für die Wahl von Freunden und Partnern ist der Geruchssinn anscheinend unerheblich. Jüngste Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass der Geruchssinn keineswegs nur ein evolutionäres Relikt ist, sondern eine zentrale Bedeutung für den Menschen besitzt. Gerüche lösen in uns starke Emotionen aus: Angst und Freude, Ekel und Verlangen, Abscheu und Zuneigung. Es mag Gerüche geben, die von Natur aus abstoßend wirken (beispielsweise der Gestank von verrottendem Fleisch), die meisten Gerüche jedoch bewerten wir je nach persönlicher Erfahrung und kulturellem Hintergrund, und mit vielen Gerüchen verbinden wir Erinnerungen, die unsere Wahrnehmung und Bewertung des Geruchs beeinflussen. Die Bedeutung des Geruchssinnes spiegelt sich auch in unserer Sprache wieder: Emotionen werden häufig mit Wörtern aus der Welt des Geruchssinnes verknüpft. Manchmal können wir „jemanden einfach nicht riechen“, und manch einer hat schon „den süßen Duft des Erfolgs“ gerochen. Vielleicht wollte uns mal jemand hereinlegen, aber glücklicherweise haben wir rechtzeitig „den Braten gerochen“, und bereits der römische Kaiser Vespasian wusste: „Geld stinkt nicht“.

Wie entsteht ein Geruchseindruck?

Der Sehsinn und der Hörsinn verarbeiten Reize, die sich mit nur zwei Größen beschreiben lassen: Licht wird durch die Farbe des Lichts, d.h. die Wellenlänge, und die Intensität charakterisiert, ein Ton durch die Tonhöhe, d.h. die Frequenz, und den Schalldruck. Gerüche dagegen sind sehr komplexe Reize: Es gibt eine immense Zahl unterschiedlicher Duftstoffe, deren chemische Struktur sehr verschieden ist und die sich daher nur schwer in ein System einordnen lassen (siehe Abbildung 1).

Die Duftstoffe gelangen mit der eingeatmeten Luft zur Riechschleimhaut in der Nasenhöhle. Hier befinden sich die Riechzellen (olfaktorische Rezeptorneurone), die jeweils einen Dendriten und ein Axon besitzen (siehe Abbildung 2). Am Ende des Dendriten entspringen 10 bis 20 feine Zilien, die alle Moleküle enthalten, die für die Umwandlung des chemischen Reizes in ein elektrisches Signal (Signaltransduktion) notwendig sind. Die Signaltransduktion beginnt, wenn ein Duftstoffmolekül an einen Duftstoffrezeptor in der Zilienmembran bindet. Dadurch wird ein G-Protein namens G_olf aktiviert. Das G_olf stimuliert eine Adenylatzyklase, die aus Adenosintriphosphat (ATP) zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bildet. Das cAMP öffnet zyklisch Nukleotid-gesteuerte Kanäle (CNG-Kanäle), durch die Na⁺- und Ca²⁺-Ionen in die Zelle strömen. Die Ca²⁺-Ionen öffnen daraufhin Ca²⁺-gesteuerte Cl^--Kanäle, durch die Cl^--Ionen aus der Zelle fließen. Dies ist sehr ungewöhnlich: Normalerweise ist die Konzentration an Cl^--Ionen in der Zelle 30 Mal geringer als außerhalb ([Cl^-]_innen = 4 mM, [Cl^-]_außen = 120 mM). Die ungewöhnlich hohe Cl^--Konzentration in den Riechzellen wird durch eine aktive Aufnahme von Cl^--Ionen mittels eines Na⁺ / K⁺ / 2 Cl^- Kotransporters (NKCC1) erreicht; zudem fehlt den Riechzellen der Cl^--Transporter KCC2, der in Nervenzellen Cl^--Ionen aus der Zelle entfernt. Da Na⁺ und Ca²⁺-Ionen durch die CNG-Kanäle einströmen und Cl^--Ionen durch die Cl^--Kanäle ausströmen, depolarisiert die Zelle (siehe Abbildung 2). Die Depolarisation löst schließlich Aktionspotenziale aus, die an einen spezialisierten Teil des Gehirns, den Riechkolben, weitergeleitet werden.

Wozu braucht die Riechzelle überhaupt eine so komplexe Signalkaskade? Der Grund hierfür liegt in der Signalverstärkung und damit der Empfindlichkeit des Geruchssystems: Die Verbindung zwischen Duftstoff und Rezeptor ist nur von sehr kurzer Dauer, da die Affinität des Rezeptors für den Duftstoff recht gering ist. Dies führt dazu, dass die Wahrscheinlichkeit ein G_olf zu aktivieren ebenfalls gering ist. Im Mittel aktiviert daher ein von einem Duftstoffmolekül besetzter Rezeptor weniger als ein G_olf. Zudem besitzt die Adenylatzyklase nur eine niedrige Aktivität, d.h. sie synthetisiert cAMP nur langsam. In diesem ersten Schritt der Signalkaskade wird das Signal also kaum verstärkt. Die hohe Empfindlichkeit des Geruchssinns wird durch den zweiten Teil der Signalkaskade erreicht: Die Aktivierung von zwei Arten von Ionenkanälen. Zunächst depolarisiert die Zelle durch den Einstrom von Na⁺- und Ca²⁺-Ionen, und anschließend verstärken die ausströmenden Cl^--Ionen die Depolarisation. Diese Signalkaskade ermöglicht es Duftstoff-Konzentrationen von weniger als 0,2 ppb (parts per billion, deutsch „Teile pro Milliarde“) wahrzunehmen. Dies entspricht der Wahrnehmung von drei Tropfen eines Duftstoffe in einem 25 x 50 m großen Schwimmbad von 2 m Tiefe.
Lange Zeit wurde angenommen, dass alle Riechzellen dieselbe Signalkaskade besitzen. Unsere Gruppe konnte jedoch zeigen, dass es in einer Klasse von Riechzellen einen alternativen Signalweg gibt (Meyer et al., 2000). Diesen Zellen fehlen zahlreiche Komponenten des klassischen cAMP-vermittelten Signalweges, darunter G_olf, die Adenylatzyklase und die cAMP-gesteuerten CNG-Kanäle. Statt dessen besitzen sie neben einer Guanylatzyklase auch cGMP-gesteuerte CNG-Kanäle. Die Funktion dieser besonderen Riechzellen wird noch immer kontrovers diskutiert (Leinders-Zufall et al., 2007; Hu et al., 2007).
Eine weitere, noch ungeklärte Frage betrifft den Zusammenhang zwischen dem Geruchssinn und der Partnerwahl beim Menschen. Es scheint, als spiele eine besondere Klasse von Proteinen aus dem Immunsystem hierbei eine wichtige Rolle: Die MHC-Proteine (MHC, major histocompatibility complex). MHC-Proteine werden an der Oberfläche aller Körperzellen exprimiert und präsentieren Peptide (kleine Proteinfragmente) aus dem Zellinneren. Wird eine Zelle von einem Krankheitserreger infiziert, werden Fragmente des Krankheitserregers präsentiert. Eine solche Zelle wird vom Immunsystem als „infiziert“ erkannt und beseitigt. Für die Partnerwahl gilt dabei: Je unterschiedlicher die MHC-Gene der Eltern, desto stärker ist das Immunsystem der Nachkommen. Es konnte in zahlreichen Studien an Mäusen nachgewiesen werden, dass weibliche Mäuse die MHC-Ausstattung eines Männchens am Geruch erkennen können, und dass sie Männchen bevorzugen, die sich in ihren MHC-Genen von den eigenen unterscheiden. Ob dies auch auf den Menschen zutrifft, ist noch nicht vollständig klar, aber Studien deuten darauf hin, dass Frauen die MHC-Ausstattung von Männern an deren Schweiß erkennen können, und dass sie Männer bevorzugen, die sich in ihren MHC-Genen von den eigenen MHC-Genen unterscheiden (Wedekind et al., 1995, Ober et al., 1997, Santos et al., 2005). Noch weniger untersucht ist die Frage, welche Stoffe im Schweiß die genetische Ausstattung erkennen lassen. MHC-Proteine sind große, fest auf der Zelloberfläche verankerte Moleküle: Sie kommen daher als Duftstoffe nicht in Frage. Möglicherweise handelt es sich bei den Duftstoffen um eine Mischung aus flüchtigen chemischen Substanzen. Dieser Theorie zufolge hätte jedes Individuum einen einmaligen Geruchs-„Fingerabdruck“, der sich aus der Mischung der flüchtigen Substanzen ergibt. Möglicherweise dienen abgebaute Bruchstücke der MHC-Proteine als Trägermolekül für die flüchtigen Substanzen und könnten so deren Mischung beeinflussen (Restrepo et al., 2006). Alternativ könnte es sich bei den Duftstoffen um die von den MHC-Proteinen präsentierten Peptide handeln. Da Peptid und MHC-Protein wie Schlüssel und Schloss zusammenpassen, lassen die Peptide Rückschlüsse auf die MHC-Ausstattung einer Person zu. Allerdings konnten die Rezeptoren für diese Peptide in der Riechschleimhaut bis jetzt nicht identifiziert werden (Leinders-Zufall et al., 2004; Boehm & Zufall, 2006).

Der olfaktorische Code im Riechkolben

Gerüche, die in der Natur vorkommen, bestehen aus vielen unterschiedlichen Duftstoffen. So besteht der Geruch einer frisch aufgebrühten Tasse Kaffee aus über 800 unterschiedlichen Duftstoffen. Das Geruchssystem setzt ein reichhaltiges Repertoire an Duftstoffrezeptoren ein um die große Vielfalt an Duftstoffen verarbeiten zu können. Die Duftstoffrezeptoren bilden die größte Genfamilie in jeder Tierart. Der Mensch verfügt über ca. 400 unterschiedliche Duftstoffrezeptoren, die Maus oder die Ratte sogar über ca. 1000. In jeder Riechzelle kommt nur ein einziger Rezeptortyp vor. Daher besitzt die Maus ca. 1000 verschiedene Riechzelltypen. Von jedem Riechzelltyp gibt es mehrere tausend Kopien, d.h. in der Nasenschleimhaut von Mäusen kommen einige Millionen Riechzellen vor.Jeder Duftstoffrezeptor erkennt nur wenige unterschiedliche Duftstoffe und jeder Duftstoff bindet nur an einige wenige der 1000 Rezeptoren. Daher aktiviert ein Duftstoff eine spezifische Gruppe von Riechzellen in der Nasenschleimhaut („Ensemblecode“).Die Riechzellen senden ihre Axone zum Riechkolben (bulbus olfactorius). Hier sind die Riechzellen über Synapsen mit den Ausgangsneuronen des Riechkolbens verbunden. Die vielen Synapsen bilden kugelförmige Strukturen, die man Glomeruli (Einzahl: Glomerulus) nennt. In einem Glomerulus enden nur Axone eines olfaktorischen Riechzellentyps, das heißt der Ensemblecode bleibt erhalten (Abbildungen 3 und 4).

Anders als die Töne der Tonleiter, die sich nur in einer Eigenschaft, der Frequenz, unterscheiden, besitzen Duftstoffe viele verschiedene chemische Eigenschaften. Duftstoffe unterscheiden sich in der Größe, in den chemischen Seitengruppen (z.B.: Aldehyd-Gruppen, Carboxyl-Gruppen und Hydroxyl-Gruppen) und in der Struktur (lineare Verbindungen, verzweigte Verbindungen, oder zyklische Verbindungen). Im Riechkolben sind Glomeruli, die Duftstoffe mit ähnlichen Eigenschaften registrieren, oft benachbart. Man bezeichnet diese Anordnung als chemotop (Abbildung 4). Die Abbildung der vielen Duftstoffeigenschaften im Riechkolben erzeugt eine chemotope Karte mit Brüchen und Sprüngen, d.h. ähnliche Duftstoffe werden nur bis zu einem gewissen Grad in benachbarten Glomeruli repräsentiert (Fried et al., 2002). Welche Auswirkungen die Brüche und Sprünge in der chemotopen Karte auf die weitere neuronale Verarbeitung haben, wird momentan intensiv erforscht.

Neuronale Netzwerke spielen bei der Verarbeitung der Geruchsinformation im Riechkolben eine wichtige Rolle. In den letzten Jahren stellte sich heraus, dass diese Netzwerke aus überraschend vielen verschiedenen Zelltypen aufgebaut sind. Wir beginnen erst jetzt zu verstehen welche Zelltypen miteinander ein neuronales Netzwerk bilden. Man weiß jedoch, dass einige Zellen dieser Netzwerke rhythmisch aktiv sind (Oszillationen), und dass diese Oszillationen wichtig für die neuronale Verarbeitung der Geruchsinformation sind. Solche Oszillationen sind aus dem Herz bekannt, wo spezielle Schrittmacherkanäle den Rhythmus des Herzschlags bestimmen. An den Oszillationen im Herz sind Ionenkanäle beteiligt, die auch im Riechkolben vorkommen. Zu diesen Ionenkanälen zählen die hyperpolarisationsaktivierten und zyklisch Nukleotid-gesteuerten (HCN) Kanäle. Welche Rolle die HCN-Kanäle bei der Entstehung oder Modulation der Oszillationen im Riechkolben spielen ist nicht bekannt.
Durch unsere Forschung wollen wir die neuronalen Netzwerke und die Funktion der HCN-Kanäle bei der olfaktorischen Signaltransduktion und Informationsverarbeitung besser verstehen. Letztendlich wollen wir durch diese Forschung dazu beitragen die Funktion des Riechkolbens zu begreifen um so das Geruchssystem insgesamt besser zu verstehen.

Veröffentlichungen:

Bradley J., Bönigk W., Yau K.-W., Frings S. „Calmodulin permanently associates with rat olfactory CNG channels under native conditions“ Nat. Neurosci. 7 (2004) 705-710 

Boehm T., Zufall F. „MHC peptides and the sensory evaluation of genotype.“ Trends Neurosci. 29 (2006) 100–107  

Bönigk W., Bradley J., Müller F., Sesti F., Boekhoff I., Ronnett G.V., Kaupp U.B., Frings S. „The native rat olfactory cyclic nucleotide-gated channel is composed of three distinct subunits.“ J. Neurosci. 19 (1999) 5332-5347 

Fried H.U., Fuss S.H., Korsching S.I.  „Selective imaging of presynaptic activity in the mouse olfactory bulb shows concentration and structure dependence of odor responses in identified glomeruli.“ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (2002) 3222-3227  

Hu J., Zhong C., Ding C., Chi Q., Walz A., Mombaerts P., Matsunami H., Luo M. „Detection of near-atmospheric concentrations of CO₂ by an olfactory subsystem in the mouse.“ Science 317 (2007) 953-957 

Kaneko H., Putzier I., Frings S., Kaupp U. B., Gensch, T. „Chloride accumulation in mammalian olfactory sensory neurons“ J. Neurosci. 24 (2004) 7931-7938  

Leinders-Zufall T., Cockerham R.E., Michalakis S., Biel M., Garbers D.L., Reed R.R., Zufall F., Munger S.D. „Contribution of the receptor guanylyl cyclase GC-D to chemosensory function in the olfactory epithelium.“ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (2007) 14507–14512  

Leinders-Zufall T., Brennan P., Widmayer P., Maul-Pavicic A., Jäger M., Li X.H., Breer H., Zufall F., Boehm T. „MHC class I peptides as chemosensory signals in the vomeronasal organ.“ Science 306 (2004) 1033-1037 

Meyer M.R., Angele A., Kremmer E., Kaupp U.B., Müller F. „A cGMP signaling pathway in a subset of olfactory sensory neurons.“ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000) 10595-10600  

Müller F., Bönigk W., Sesti F., Frings S. „Phosphorylation within a regulatory domain of mammalian olfactory cyclic nucleotide-gated channels increases ligand sensitivity.“ J. Neurosci. 18 (1998) 164-173

Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch H., Kostyu D., Elias S. „HLA and mate choice in humans.“ Am. J. Hum. Genet. 61 (1997) 497–504 

Restrepo D., Lin W., Salcedo E., Yamazaki K., Beauchamp G. „Odortypes and MHC peptides: Complementary chemosignals of MHC haplotype?“ Trends Neurosci. 29 (2006) 604-609  

Santos P.S., Schinemann J.A., Gabardo J., Bicalho Mda G. „New evidence that the MHC influences odor perception in humans: a study with 58 Southern Brazilian students.“ Horm. Behav. 47 (2005) 384–388 

Stevens D.R., Seifert R., Bufe B., Müller F., Kremmer E., Gauß R., Meyerhof W., Kaupp U.B., Lindemann, B. „The hyperpolarization-activated channels HCN1 and 4 mediate reponses to sour stimuli.“ Nature 413 (2001) 631-635  

Wedekind C., Seebeck T., Bettens F., Paepke A.J. „MHC-dependent mate preferences in humans.“ Proc. Biol. Sci. 260 (1995) 245–249