Was Herzen höher schlagen lässt: Neue Erkenntnisse zur Steuerung des Herzrhythmus

Ein Herzschlag entsteht, indem sich der Herzmuskel rhythmisch zusammenzieht und entspannt. Die Kontraktion des Herzmuskels beruht auf der elektrischen Aktivität der Herzmuskelzellen. Diese elektrische Aktivität wird durch das komplexe Zusammenspiel verschiedener Ionenkanäle in den Herzmuskelzellen bestimmt. Die molekulare Identität dieser Kanäle und ihre Bedeutung für die Steuerung des Herzrhythmus werden jedoch kontrovers diskutiert. Zusammen mit Forschern des Universitätsklinikums Münster konnten wir zeigen, dass der HCN4-Kanal bei Mäusen entscheidend an der Regulation des Herzschlags während der Embryonalentwicklung beteiligt ist, während er im Erwachsenenalter nur eine untergeordnete Rolle zu spielen scheint.

HCN-Kanäle sind im Herzen und im Gehirn daran beteiligt, dass Zellen rhythmisch aktiv sind. Sie werden deshalb auch Schrittmacher-Kanäle genannt. Die Aktivität des Kanals wird direkt durch den Botenstoff cAMP reguliert: Diesen Botenstoff produzieren die Herzzellen vermehrt, wenn das Herz, wie z.B. in Stresssituationen, schneller schlagen soll. Bisher war aber unklar, ob cAMP über den Schrittmacher-Kanal oder über andere Signalwege eine Beschleunigung des Herzschlags bewirkt.

Mit Hilfe gentechnisch veränderter Mäuse konnten wir diese Frage nun beantworten. In den Mäusen ist das molekulare Aussehen des Schrittmacherkanals so verändert, dass dieser das cAMP nicht mehr binden kann. Überraschenderweise sterben die Mäuse, welche die Mutationen auf beiden Chromosomen tragen, früh in der Embryonalentwicklung. Vor ihrem Tod schlägt das Herz der Tiere viel langsamer als das normaler Tiere. Die Herzfrequenz erhöht sich auch nicht, wenn vermehrt cAMP produziert wird.

In diesem Stadium der Entwicklung ist also der Schrittmacherkanal das wesentliche Zielprotein, über das cAMP den Herzschlag in Stresssituationen beschleunigt. Die Beobachtung, dass darüber hinaus aber auch der Grundrhythmus des Herzschlags nur in Anwesenheit von cAMP die Versorgung des Organismus gewährleistet, war völlig überraschend. Die Regulation der HCN4-Kanalaktivität durch cAMP ist damit weitreichender als ursprünglich angenommen.

Mäuse, die die Mutation nur auf einem Chromosom tragen, sind lebensfähig. Ihr Herzschlag ist zwar während der Embryonalentwicklung langsamer als der von normalen Tieren, jedoch schneller als der von Tieren mit der Mutation auf beiden Chromosomen. Mit winzigen telemetrischen Sendern wurde der Herzrhythmus der Tiere im Erwachsenenalter überwacht. Überraschenderweise unterscheiden sich die Herzfrequenzen der erwachsenen Mäuse nicht mehr von denen der „normalen“ Geschwistertiere. Auch die Regulation des Herzrhythmus ist normal, selbst unter Stressbedingungen. Allerdings beobachtet man bei diesen Tieren gelegentlich den sogenannten Sinusknotenblock, das bedeutet, dass ein einzelner Herzschlag einfach ausfällt, das Herz aber anschließend normal weiter schlägt (Abbildung 2).

Daraus folgt, dass in verschiedenen Entwicklungsphasen der Maus unterschiedliche Schrittmacher wichtig sind. Der HCN4-Kanal ist maßgeblich an der Regulation des Herzrhythmus während der Embryonalentwicklung beteiligt und sichert so das Überleben des Organismus. Im Erwachsenenalter scheint seine Bedeutung allerdings - zumindest in der Maus - in den Hintergrund zu treten.

Veröffentlichung

Harzheim, D., Pfeiffer, K.H., Fabritz, L., Kremmer, E., Buch, T., Waisman, A., Kirchhof, P., Kaupp, U.B., and Seifert R. (2008) "Cardiac pacemaker function of HCN4 channels in mice is confined to embryonic development and requires cyclic AMP" Embo J. 27, 692-703