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Dr. Annett Halle
Neuroimmunologie
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Neuroimmunologie
Die Max-Planck Forschungsgruppe Neuroimmunologie wurde gemeinsam von Boehringer Ingelheim, der Max-Planck-Gesellschaft und dem Forschungszentrum caesar eingerichtet.
Mikrogliazellen sind die Immunzellen des Gehirns; sie steuern die primäre Antwort auf mikrobielle und körperfremde Stoffe. Unsere Gruppe untersucht, wie Mikrogliazellen auf pathologische Proteinaggregate wie β-Amyloid (Aβ) reagieren. Aβ wird im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden und trägt zur Entstehung der Alzheimer-Erkrankung bei. Uns interessiert, ob und wie die entzündliche Reaktion auf Aβ den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung beeinflusst.
Entzündliche Prozesse bei der Alzheimer-Erkrankung
Intra- und extrazelluläre Proteinaggregate sind ein Merkmal verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Erkrankung. Sogenannte senile Plaques gehören zu den typischen histopathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit. Sie bestehen überwiegend aus dem fibrillären Peptid Aβ. Mikroglia wandern in die Nähe seniler Plaques, sind in der Lage Aβ aufzunehmen und setzen nach ihrer Aktivierung inflammatorische Zytokine und neurotoxische Faktoren frei.(1) Bei neurodegenerativen Erkrankungen werden erhöhte Konzentrationen des inflammatorischen Zytokins IL-1β gefunden. In der Nähe von Plaques produzieren Mikrogliazellen vermehrt IL-1β.(2)
In unserer bisherigen Arbeit haben wir uns damit beschäftigt, ob und wie Aβ eine Freisetzung von IL-1β aus kultivierten Mikrogliazellen auslöst. Wir fanden heraus, dass die Protease Caspase-1 beteiligt ist. Ihre Aktivität wird durch das NLRP3-Inflammasom kontrolliert. Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die durch verschiedene Stimuli aktiviert werden können.(3) Wir konnten zeigen, dass die Freisetzung von IL-1β aus Mikrogliazellen direkt von der Aufnahme von Aβ durch die Mikrogliazellen abhängt; zugleich werden die Lysosomen in Mikrogliazellen geschädigt(4),(5) (Abbildung 1).
Abbildung 1: Signalwege der Aβ-induzierten Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. NLRP3: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3; ASC: Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD.
Ausgehend von diesen Ergebnissen untersuchen wir in Mausmodellen, ob die Phagozytose von Aβ durch Mikroglia und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit wichtig sind. Zudem verwenden wir kultivierte Mikroglia, um aufzuklären, wie Aβ die Lysosomen schädigt und welche zellulären und lysosomalen Signalmechanismen die Inflammasome aktivieren.
Interaktion von Mikroglia und Aβ in vivo
Mikrogliazellen ordnen sich um Aβ-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten und transgenen Alzheimer-Mäusen auf charakteristische Weise an (Abbildung 2).
Abbildung 2: Mikroglia (Iba-1, braun) ordnen sich um Aβ-Plaques (Kongorot, rot) in transgenen Alzheimer-Mäusen an (Bild: Institut für Neuropathologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin).
Mikroglia, die sich in der Nähe von Plaques befinden, verändern ihre Form: der Zellkörper wird größer und die Zellausläufer kürzer. Zudem exprimieren diese Zellen mehr inflammatorische Zytokine. Die Bedeutung dieser Veränderungen für die Funktion der Mikroglia ist nicht genau untersucht. Durch mikroskopische Verfahren, die wir in vitro und in vivo anwenden wollen, möchten wir die Interaktion von Mikrogliazellen mit Aβ-Plaques untersuchen. Dabei interessiert uns, welche Bedeutung die Mikrogliazellen für das Wachstum der Plaques haben und wie sich die Mikrogliazellen im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung verändern. Die Aufklärung dieser Mechanismen könnte einen wichtigen Beitrag leisten, um pharmakologische Therapiekonzepte gegen die Alzheimer-Erkrankung zu entwickeln.
Referenzen:
[1] Simard, A.R., Soulet, D., Gowing, G., Julien, J.P., and Rivest, S. (2006) "Bone marrow-derived microglia play a critical role in restricting senile plaque formation in Alzheimer's disease" Neuron 49
[2] Griffin, W.S., Stanley, L.C., Ling, C., White, L., MacLeod, V., Perrot, L.J., White, C.L., III, and Araoz, C. (1989) "Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease" Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 86, 7611-7615
[3] Bauernfeind, F., Ablasser, A., Bartok, E., Kim, S., Schmid-Burgk, J., Cavlar, T., and Hornung, V. (2011) "Inflammasomes: current understanding and open questions" Cell Mol. Life Sci. 68, 765-783
[4] Halle, A., Hornung, V., Petzold, G.C., Stewart, C.R., Monks, B.G., Reinheckel, T., Fitzgerald, K.A., Latz, E., Moore, K.J., and Golenbock, D.T. (2008) "The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta" Nat. Immunol. 9, 857-865
[5] Hornung, V., Bauernfeind, F., Halle, A., Samstad, E.O., Kono, H., Rock, K.L., Fitzgerald, K.A., and Latz, E. (2008) "Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization" Nat. Immunol. 9, 847-856