Bonn, 11.02.2020. Eine gemeinsame Studie von Wissenschaftlern des Instituts für Angeborene Immunität, dem Forschungszentrum caesar und dem DZNE. Sie beleuchtet den molekularen Mechanismus, welcher zu Ataxien und Spastiken bei jenen Patienten führt, die Mutationen in einem Schlüsselenzym des Glykosphingolipid-Stoffwechsels aufweisen.

GBA2 ist ein essentielles Enzym des Lipidstoffwechsels. Es reguliert den Abbau von Glykosylzeramid. Glykosylzeramid ist ein Vorläufer-Lipid für andere, weitaus komplexere Lipide, die bei der Aufrechterhaltung zellulärer Schlüsselfunktionen eine wichtige Rolle spielen. Ein Ungleichgewicht in der Glykosylzeramid-Lipidhomöostase verursacht schwerwiegende Krankheiten, die üblicherweise das zentrale Nervensystem betreffen. Mutationen im GBA2-Gen konnten bereits in ataxisch oder spastisch erkrankten Patienten identifiziert werden, die an autosomal-rezessiver zerebellarer Ataxie (ARCA), hereditärer spastischer Paraplegie (HSP) oder dem Marinesco-Sjögren-ähnlichen Syndrom leiden. Diese Patienten weisen Bewegungseinschränkungen und neurologische Anomalien auf, die sich in der frühen Kindheit ausprägen und bis heute nicht heilbar sind. Die Forschungsgruppe um Dagmar Wachten zeigte, dass die Mutationen, die in den Patienten gefunden wurden, zu Verlusten in der GBA2-Funktion führten. Um die Rolle von GBA2 bei der Kontrolle der Fortbewegung zu untersuchen, verwendeten die Forscher ein Mausmodell, dem GBA2 fehlt (GBA2-Knockout-Mäuse). Sie analysierten die Eigenschaften des Ganges im Vergleich zum Gang der Kontrollmäuse. Tatsächlich wiesen die GBA2 Knockout-Mäuse Veränderungen im Gangmuster auf. Einige zeigten sogar einen starken Defekt der Fortbewegung. Dieses Erscheinungsbild entsprach jedoch nicht vollständig dem menschlichen Phänotyp, sodass vermutlich artspezifische Unterschiede im GBA2-kontrollierten Glykosylzeramid-Stoffwechsel vorhanden sind. Um den Defekt auf zellulärer Ebene untersuchen zu können, wurden die Morphologie und die Funktion der Neuronen in einer Petrischale analysiert. Der Verlust der GBA2-Aktivität hatte einen starken Effekt auf die neuronale Entwicklung, insbesondere auf die Ausprägung zellulärer Auswüchse, Neuriten genannt, die für die neuronale Informationsübertragung im Gehirn wichtig sind. Es zeigt, dass die Lipidhomöostase für die neuronale Entwicklung wesentlich ist und demonstriert, wie Mutationen im GBA2 Gen eine lokomotorische Dysfunktion auslösen können.

Originale Veröffentlichung:
M.A. Woeste, S. Stern, D.N. Raju, E. Grahn, D. Dittmann, K. Gutbrod, P. Dörmann, J.N. Hansen., S. Schonauer, C.E. Marx, H. Hamzeh, H.G. Körschen, J.M.F.G. Aerts, W. Bönigk, H. Endepols, R. Sandhoff, M. Geyer, T.K. Berger., F. Bradke, und D. Wachten - Species-specific differences in non-lysosomal glucosylceramidase GBA2 function underlie locomotor dysfunction arising from loss-of-function mutations. Journal of Biological Chemistry, doi:10.1074/ jbc.RA118.006311